Transmisión Neuromuscular
Los fenómenos que dan origen a la contracción muscular son, esquemáticamente:
- El potencial de acción originado/transmitido por la motoneurona produce la apertura en esta de canales de Na+.
- La entrada de Na+ ocasiona la despolarización de la membrana y la propagación del potencial a lo largo del axón.
- El canal de Na+ se inactiva espontáneamente. Los canales de K+ se abren con retraso y permiten, junto con la inactivación de los canales de Na+, la repolarización de la membrana y la reactivación de los canales de Na+.
- En la terminal nerviosa no existen canales de Na+. La despolarización de la membrana ocasiona la apertura de canales de Ca2+ (dependientes de voltaje), que se encuentran adyacentes a las »zonas activas» o lugares donde se acumulan las vesículas que contienen acetilcolina (ACh).
- La entrada del Ca2+ activa la sinaptofisina. Esta proteína de la pared vesicular reacciona con la membrana neuronal y forma un poro a través del cual se descarga la ACh a la hendidura sináptica.
- La ACh se une a receptores colinérgicos nicotínicos del musculo que se encuentran en gran cantidad enfrentados a las zonas activas de la terminal nerviosa.
- Se abren los canales del Na+ de la membrana muscular, a la que despolarizan y propagan el potencial de acción que originara la contracción muscular.
- La acetilcolinesterasa (AChasa), enzima responsable del metabolismo de la ACh, se encuentra junto a la zona de receptores y es extraordinariamente efectiva, siendo capaz de hidrolizarla en microsegundos. La colina resultante es recaptada por la terminal para la síntesis de nueva ACh.
Los receptores nicotínicos musculares, o postsinápticos, están formados por 5 subunidades proteicas (2 alfa, 1 beta, 1 delta y 1 épsilon) que conforman el canal de Na+. Los lugares de unión de la ACh están en las subunidades alfa.
La ACh ha de unirse a los dos ligandos para que se abra el canal iónico. Igualmente se preconiza la existencia de receptores nicotínicos en la terminal nerviosa, o presinápticos, que producirían una retroalimentación positiva (aumento de la liberación de ACh). Existe otro tipo de receptores nicotínicos, los extrasinapticos, que están fuera de la unión neuromuscular, y que existen en el feto y siempre que el nervio deje de ejercer su función trófica sobre la sinapsis neuromuscular. Esta compuesto por distintas subunidades (1 gamma por la épsilon) y su sensibilidad y tiempo de apertura son diferentes a las de los presinápticos.
Si bien diversas sustancias, entre ellas los anestésicos ocales, son también capaces de impedir la contracción muscular, los relajantes musculares de uso clínico en Anestesiología son aquellos que bloquean la unión neuromuscular.
La Relacion entre una neurona motora y una célula muscular se produce en la unión neuromuscular. Las membranas celulares de la neurona y la fibra muscular están separadas por un espacio angosto (20 mm), la hendidura sináptica. Cuando un potencial de acción del nervio despolariza su terminación, la entrada de iones calcio a través de los canales del calcio activados por voltaje hacia el citoplasma nervioso hace posible que las vesículas de almacenamiento se fusionen con la membrana plasmática terminal y liberen su contenido (acetilcolina {ACh}).
Las moléculas de acetilcolina se difunden a través de la hendidura sináptica para unirse con los receptores colinérgicos nicotínicos en una parte especializada de la membrana muscular, la placa terminal motora. Cada unión neuromuscular contiene cerca de 5 millones de estos receptores, pero se requiere solo la activación de unos 5000000 de receptores para la contracción muscular normal.
La estructura de los receptores para acetilcolina varia en distintos tejidos y en diferentes momentos del desarrollo. Cada receptor para ACh de la unión neuromuscular consiste en cinco subunidades proteínicas: dos subunidades α y las subunidades β, δ y ε. Solo las dos unidades α idénticas son capaces de unirse con las moléculas de acetilcolina. Si ambos sitios de unión están ocupados por ACh, un cambio en la conformación de las subunidades abre brevemente (1 ms) el conducto iónico en el centro del receptor. El conducto no se abre si la ACh se une solo con un sitio. En contraste con el receptor ACh normal (o maduro) de la unión, otra isoforma contiene una subunidad y en lugar de la ε.
Esta isoforma se conoce como receptor fetal o inmaduro porque es la que se expresa al principio en el musculo fetal. A menudo también se denomina receptor fuera de la unión porque, a diferencia de la isoforma madura, puede situarse en cualquier parte de la membrana muscular, dentro o fuera de la unión neuromuscular, cuando se expresa en los adultos. Los cationes fluyen a través del conducto abierto en el receptor ACh (entran sodio y calcio; sale potasio), lo que genera un potencial en la placa terminal. El contenido de una sola vesícula, un cuanto de acetilcolina (10 moléculas por cuanto), produce un potencial miniatura de la placa terminal.
El numero de cuantos liberados con cada impulso nervioso, que en condiciones normales es de al menos 200, es muy sensible a la concentración de calcio ionizado extracelular; el aumento de la concentración de calcio incrementa el numero de cuantos liberados. Cuando se ocupa una cantidad suficiente de receptores con ACh, el potencial de la placa terminal es lo bastante fuerte para despolarizar la membrana periférica a la unión.
Los canales para sodio activados por voltaje en esta porción de la membrana muscular se abren cuando se establece un voltaje umbral a través de ellos, a diferencia de los receptores de la placa terminal que se abren cuando se unen con ACh. Las areas circundante a la unión de la membrana muscular tienen una mayor densidad de canales de sodio que otras partes de la membrana.
El potencial de acción resultante se propaga por la membrana muscular y el sistema de túbulos T, lo cual abre los canales de sodio y libera calcio del retículo sarcoplasmático. Este calcio intracelular permite la interacción de las proteínas contráctiles actina y miosina, lo que da lugar a la contracción muscular. La cantidad de acetilcolina liberada y el numero de receptores que se activa en condiciones normales rebasan por mucho el mínimo necesario para iniciar un potencial de acción. El margen de seguridad de casi 10 veces se pierde en el síndrome de Eaton-Lambert (liberación reducida de ACh) y la miastenia grave (menor numero de receptores).
La acetilcolina se hidroliza con rapidez en acetato y colina por acción de la enzima especifica para el sustrato acetilcolinesterasa. Esta enzima (también llamada colinesterasa o colinesterasa verdadera) esta incrustada en la membrana de la placa terminal motora, en la proximidad inmediata a los receptores ACh. Después de separarse de la acetilcolina, los canales iónicos del receptor se cierran, lo que posibilita la repolarización de la placa terminal. El calcio se secuestra de nueva cuenta en el retículo sarcoplasmático y la célula muscular se relaja.
Fuente: Anestesiología clinica de Morgan y Mikhail. Capitulo 11 Bloqueadores Neuromusculares
