Etomidato

Historia

El primer trabajo sobre el etomidato se publico en 1965 y se introdujo en la clínica en 1972. Entre sus características de interés figuran la estabilidad hemodinámica, la depresión respiratoria mínima, la protección cerebral, el perfil favorable de toxicidad y unas características farmacocinéticas que posibilitan una recuperación rápida tras s la administración de una dosis única o tras infusión continua. En los años setenta, estas propiedades ventajosas se tradujeron en un uso amplio de este compuesto en la inducción y el mantenimiento de la anestesia, y en la sedación en pacientes en estado critico.

El entusiasmo relativo al etomidato decayó a lo largo de los años ochenta a raíz de la descripción de la inhibición temporal de la síntesis de esteroides tras la administración tanto de dosis únicas como de infusiones del fármaco. Este efecto, combinado con otros inconvenientes de menor importancia (como dolor en el punto de inyección, tromboflebitis superficial, mioclonía y frecuencia alta de nauseas y vómitos), motivo que algunos editoriales pusieran en entredicho su papel en la anestesiología moderna. Aunque la utilización del fármaco disminuyo tras la publicación de estos editoriales, ha resurgido como consecuencia dl descubrimiento de su perfil fisiológico favorable y su aplicación frecuente en los servicios de urgencias y las UCI junto con la ausencia de nuevos datos relativos a la inhibición corticosuprarrenal tras la inducción o infusiones de corta duración.

Propiedades físicas

El etomidato es un derivado imidazolico sintetizado por Janssen y cols. en 1964 e introducido en la practica clínica por Doenicke en 1972. El núcleo imidazol lo hace soluble en agua a pH acido, mientras que a pH fisiológico es liposoluble. Existen dos isómeros, pero solo el isómero (+) tiene actividad hipnótica. Su fijación a las proteínas plasmáticas, fundamentalmente la albumina, es solo del 76%. Se comporta como una base débil (pKa=4,2), que no se ioniza a pH fisiológico, con carácter lipofílico. Esto, junto a una fracción libre del 24%, le proporcionara un rápido acceso a nivel cerebral. Se presenta en ampollas de 10 ml con 2 mg/ml, utilizando propilenglicol al 35% como solvente, para proporcionarle estabilidad y disminuir la irritación local, con un pH de 6,9.

Farmacocinética

El etomidato se comporta según un modelo farmacocinético bi o tricompartimental, dependiendo de su utilización en dosis única o en infusión continua. La concentración pico en el cerebro se alcanza e n1 minuto.

El Vd es muy alto (2,5-4,5 l/kg) y el Cl oscila entre 15-20 ml/kg/min. El etomidato tiene una rápida distribución desde el compartimiento central a un compartimento periférico mas profundo. La fracción del fármaco en el compartimento central es de un 7%. Debido a su gran Vd, el etomidato se redistribuye lentamente desde el compartimento periférico al central, por lo que su vida media de eliminación es prolongada (t 1/2 B=70-270 minutos). Administrado en infusión, la t 1/2 B puede prolongarse hasta 5 horas. A pesar de tener una vida media de eliminación larga, su duración de acción es corta, debido a que las Cp durante la t 1/2 B son subhipnoticas.

Se metaboliza en sangre por las esteras plasmáticas, ya que los metabolitos aparecen en plasma muy pronto, alcanzando un pico a los 7 minutos después de su inyección. Los procesos metabólicos hepáticos incluyen hidrolisis de la cadena etilester y N- de alquilación oxidativa. El metabolito resultante (acido carboxílico) es inactivo. El aclaramiento plasmático es elevado (1,2 1/min), pudiendo superponerse al aclaramiento metabólico hepático o al debito sanguíneo hepático (1,5/min). El coeficiente de extracción hepático oscila entre 0,5-0,8.

A las 24 horas, el 90% de la dosis administrada se ha eliminado en forma de metabolitos por la orina (85%) y por las heces (10%). Solo un 2-3% se detecta en la orina inalterado. En los ancianos se observa una disminución de la Vd (42%) y del Cl (2 ml/kg/min menos cada 10 años).

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Uso clínico

Con una dosis de inducción de 0,3 mg/kg se consigue la hipnosis a los 30 segundos de su administración (equivalente a tiempo de circulación brazo-cerebro) y su efecto se prolonga entre 5-10 minutos. La duración es dependiente de la dosis. Actualmente no se utiliza en infusión en la practica clínica por su efecto sobre la síntesis del cortisol. La Cp eficaz que se consigue con la dosis de inducción anestésica es de 0,2-0,3 ng/ml. El fabricante no recomienda su utilización en niños menores de 10 años, debido a la falta de estudios al respecto. En niños por encía de esa edad la dosis es similar a la de los adultos. No obstante, en estudios realizados con niños entre 6 y 15 años se recomendaban dosis por encima de los 0,3 mg/kg.

Efectos sobre el sistema nervioso central

El mecanismo de acción hipnótico se produce pro depresión de la sustancia reticular. Su efecto, demostrado experimentalmente, se realiza por estimulación de los receptores gabaergicos. Esta acción gabamimetica puede revertirse con antagonistas del GABA. No tiene efecto analgésico.

Sobre el EEG y la actividad eléctrica cortical, el etomidato tiene un comportamiento similar a los barbitúricos. El EEG muestra inicialmente una fase de activación (12-13 ciclos/seg), seguido de un periodo de actividad lenta progresiva y difusa (3-4 ciclos/seg), que puede alternar incluso con brotes de supresión de la actividad cortical pero sin asimetrías interhemisféricas. El etomidato se ha asociado con convulsiones tipo gran mal y se ha demostrado que produce actividad aumentada del EEG en los focos epileptiformes. También se ha asociado con una alta incidencia de movimientos mioclónicos, que no se correlacionan con actividad convulsiva en el EEG.

Coincidiendo con el despertar, el trazado revierte a los registro basales. Modifica los potenciales evocados corticales auditivos aumentando su periodo de latencia y disminuyendo la amplitud, de forma similar a los anestésicos inhalatorios. La amplitud y latencia de los potenciales evocados somatosensoriales de la corteza límbica están aumentados tras 0,4 mg/kg de etomidato. El etomidato un potente vasoconstrictor cerebral, disminuyendo el FSC (35-40%) y el consumo de oxigeno cerebral (40-45%), sin disminuir la PPC. Actúa de forma eficaz disminuyendo la PIC, sin alterar la presión de perfusión cerebral, lo que le confiere gran utilidad en neurocirugía. La reactividad vascular al CO2 esta conservada.

Efectos cardiovasculares

Es el inductor anestésico con menos repercusión hemodinámica. Dosis intravenosas menores de 0,45 mg/kg provocan a los 3 y 10 minutos de su administración, una disminución aproximada del 10% en la TAM, VS y GC, con elevación de la C y sin variaciones significativas de la PVC, PCP, PAP, RVS y RVP 40. Una dosis de inducción de 0,3 mg/kg administrada en pacientes cardiópatas, intervenidos de cirugía no cardiaca, no produjo apenas ningún cambio en esos mismos parámetros; en pacientes con enfermedad isquémica o valvular, produce alteraciones mínimas similares en los parámetros cardiovasculares. En animales de experimentación se ha observado una disminución de la TAM, del GC y de la contractilidad, pero a dosis mas elevadas que las que se utilizan en la práctica clínica.

La escasa repercusión hemodinámica del etomidato puede ser en parte debida a la ausencia de efecto depresor sobre el sistema nervioso simpático, preservando la eficacia de los reflejos barorreceptores. Esto se ha confirmado al observar que el etomidato, al contrario que el Propofol, no disminuye la activación simpática y la hipertensión que puede provocar el desfluorano. Además, el etomidato disminuye el flujo coronario y el consumo de oxigeno miocárdico de forma proporcional, manteniendo el equilibrio entre la oferta y la demanda miocárdica.

Efectos respiratorios

El etomidato tiene unos efectos mínimos sobre la ventilación. La respuesta ventilatoria al CO2 esta deprimida, pero de forma leve. Tras la inducción con etomidato aparece un breve periodo de hiperventilación, a veces seguido por un periodo similar de apnea, con un ligero aumento de la PaCO2, sin cambios de la PaO2. Tanto la hiperventilación como la apnea son transitorias y no requieren ventilación controlada. Con dosis superiores a 0,3 mg/kg se puede producir depresión respiratoria de breve duración. Esta incidencia se incrementa al 40% en pacientes premeditados con diazepam.

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Efectos secundarios

1. Efectos sobre la esteroidogenesis. El etomidato provoca una disminución de las concentraciones del cortisol, por una inhibición reversible dosis dependiente de la enzima 11-betahidroxilasa que convierte el 11-desoxicorstisol en cortisol, con un efecto menor sobre la 17-alfahidroxilasa. Esta inhibición de la 11-betahidroxilasa parece ser debida a la unión del radical imidazolico libre del etomidato con el citocromo P45. El resultado es una elevación de los precursores del cortisol (11-desoxicortisol y 11-de-soxicorticosterona) y de la ACTH, con variaciones mínimas de la aldosterona. El aumento de la ACTH se produce por la ausencia de retroalimentación negativa al disminuir el cortisol. Este efecto depresor de la función adrenocortical es transitorio y reversible, normalizándose a las 5-6 horas tras la inducción con etomidato. La respuesta suprarrenal al ACTH se recupera a las 24 horas. El aporte suplementario de vitamina C restaura los niveles de cortisol a cifras normales tras el uso de etomidato. Estos efectos sobre el sistema endocrino son los que desaconsejaron su utilización en infusión continua.
2. Presión intraocular. La PIO desciende un 30-60% tras una dosis de 0,3 mg/kg de etomidato y se mantiene este efecto durante 5 minutos.
3. Movimientos excitatorios. Se caracteriza pro la aparición de fasciculaciones transitorias en parpados y músculos bucales, o movimientos de flexo-extensión de las extremidades. Aparecen en el 40% de los casos y su presentación varia entre sacudidas sincrónicas o descargas crónicas irregulares. Esta actividad mioclónica no se corresponde con actividad convulsivante y parece ser de origen espinal, por liberación de la inhibición de estructuras subcorticales sobre la actividad motora extrapiramidal. Se ha demostrado que se relaciona con la dosis administrada y se disminuye su incidencia premeditándolos con dosis pequeñas de etomidato.
4. Psicosis. Se ha descrito la aparición de psicosis hasta en el 25% de los pacientes que recibieron etomidato.
5. Dolor a la inyección. Aparece en un 10-50% de los casos y es provocado por el solvente. Las tromboflebitis (15%) han sido atribuidas también al propilenglicol que tiene una osmolaridad muy elevada. El dolor disminuye diluyendo el etomidato y añadiendo lidocaína.
6. Nauseas y vómitos. Su incidencia es muy alta (30-50%), superior que con los barbitúricos y el Propofol. No se relaciona con la dosis, pero si con la administración repetida.
7. Liberación de histamina. No se comporta como liberador de histamina y las reacciones anafilactoides son muy raras.
8. Interacciones. Etomidato es un inhibidor de la actividad de las pseudocolinesterasas. En caso de déficit de la colinesterasa puede aumentar el efecto de la succinilcolina. La acción de los relajantes no despolarizantes puede potenciarse al utilizar etomidato.
9. Porfiria. In vitro inhibe la síntesis del acido aminolevulinico y, aunque ha sido empleado en pacientes con porfiria sin desencadenar crisis agudas, no se puede recomendar su utilización en estos casos.
10. Efectos teratogénicos y sobre la mujer embarazada. El etomidato no se ha asociado con teratogenicidad.

Conclusiones

El etomidato es el inductor de elección en los pacientes cardiópatas o con inestabilidad hemodinámica, al igual que en los atópicos, asmáticos o alérgicos. Esta indicado en neurocirugía y cirugía oftálmica. Sus efectos sobre el sistema endocrino limitan su utilización en infusión continua.