Que son las Benzodiacepinas?

Las benzodiacepinas representan un grupo de fármacos utilizados muy a menudo en la anestesia como ansiolíticos, sedantes e hipnóticos. Actúan a través de receptores GABA, las principales dianas que producen la mayoría de los efectos clínicos relevantes d los anestésicos i.v. . En la practica habitual, el midazolam suele administrarse inmediatamente antes de la inducción de la anestesia. Los demás agonistas, diacepam, loracepam y temacepam, así como el antagonista flumacenilo, se utilizan de manera menos frecuente. El remimazolam, un agonista del receptor de GABA, de acción ultrabreve, podría desempeñar un papel mas destacado como benzodiacepina en el futuro.

Sternbach descubrió las benzodiacepinas en 1954, y en 1959 se patento la primera benzodiacepina, el clordiacepoxido. El diacepam se sintetizo en 1963 a raíz de ensayos de búsqueda de una molécula superior y se empleo por vez primera en la inducción de la anestesia por vía i.v. en 1965 Bell sintetizo el oxacepam, un metabolito de diacepam, en 1961. El loracepam, un producto de la sustitución 2′ cloro de oxacepam, se diseño en 1971 con el fin de generar una benzodiacepina mas potente. El siguiente descubrimiento clave correspondió a la síntesis de midazolam por parte de Fryer y Walser en 1976; se trata de la primera benzodiacepina hidrosoluble utilizada en la clínica, principalmente en anestesia.

Todos los derivados benzodiacepinicos, además de tener una estructura básica común, se caracterizan por poseer un espectro farmacológico similar con propiedades ansiolíticas, sedantes, anticonvulsivantes, producen sueno y cierto grado de relajación muscular. Los diferentes usos de las benzodiacepinas (BZD), en la practica diaria vienen condicionados por los distintos parámetros farmacocinéticos y propiedades físico químicas que dan lugar, por ejemplo, a que unas accedan antes al sistema nervioso central (SNC) y puedan ser utilizadas por vía intravenosa (IV) en la inducción anestésica, o que otros preparados se empleen mas como sedantes por vía oral, la noche previa a la intervención.

A pesar de ser casi 2000 el numero de fármacos que constituyen este grupo, son pocos los que se usan en anestesiología durante el pre y el peroperatorio.

Estructura química y relación con la actividad farmacológica

La mayoría de BZD derivan del mismo núcleo, 1-4 benzodiacepina a partir del cual, y mediante diferentes sustituciones, se han sintetizado los distintos derivados existentes en la actualidad.

Desde el punto de vista físico químico, son sustancias liposolubles que cristalizan con facilidad, tienen carácter básico y se alteran con la luz. En general, la introducción de átomos halogenados en posiciones 7, 2 y 6 incrementa la potencia y en 8 y 9 la disminuye. El anillo en posición 5 es imprescindible para la actividad farmacológica, y a que todas las BZD que deprimen el SNC tienen un sustituyente en dicha posición.

El diazepam es un compuesto básico, con una pKa de 3,4 que a pH de 7,4 se presenta casi totalmente de forma no ionizada (99,9%), pudiendo así atravesar las membranas celulares.

El midazolam posee una estructura química que se modifica con el pH; así, a un pH inferior a 4 es hidrosoluble, y a pH fisiológico es altamente liposoluble. Se presenta como solución tamponada de pH 3,5 a diferencia de otras BZD que precisan un pH de 6-7. Con un pH inferior a 4 su anillo imidazolico esta abierto y esto le hace muy hidrosoluble, pudiéndose presentar en solución acuosa. Para un pH de 7,4 el anillo esta cerrado y su pKa es de 6,2 estando en un 94% de forma no ionizada liposoluble. Las principales propiedades se detallan en la Tabla I.

Propiedades farmacológicas de las benzodiacepinas

A continuación se describen los principales efectos desde el punto de vista de la practica anestésica.

Sistema respiratorio

Han sido numerosos los autores que han estudiado los efectos de las BZD sobre el intercambio gaseoso o la mecánica ventilatoria. En este sentido, se observa una depresión respiratoria dosis-dependiente. Disminuyen el volumen corriente, compensándose con un aumento de la frecuencia respiratoria que puede verse contrarrestado por la acción de los opioides; desciende el colmen minuto aumentando la PaCO2 y PetCO2. Esta depresión es similar para el diazepam (0,3-0,7mg/kg) y para el midazolam (0,15mg/kg). También se produce una depresión diafragmática, disminuyendo la ventilación abdominal y aumentando la contribución torácica a la ventilación.

TABLA I. Propiedades fisicoquímicas	Diazepam	Midazolam
Peso molecular	284	362
pKa	3,4	6,2
Hidrosolubilidad	No	Si
Liposolubilidad	309	475
Fijación a proteínas	98,7%	96,4%

En caso de insuficiencia respiratoria crónica, la depresión respiratoria es mas importante y prolongada. Los efectos depresores respiratorios y la incidencia de apnea están en relaciona con la dosis, la velocidad de administración (el porcentaje de forma libre aumenta tras inyección intravenosa rápida), la existencia de una patología respiratoria crónica o enfermedades debilitantes y la presencia de opioides. Es probable que las BZD y los opioides produzcan de manera aditiva o sinérgica depresión respiratoria cuando se administran simultáneamente, aunque actúen en distintos receptores.

La incidencia de apnea después de la inducción con tiopental o midazolam es similar; con diazepam o lorazepam no es conocida, pero probablemente sea menor.

La respuesta a la hipoxia en condiciones de hipercapnia esta deprimida, por ello es necesario administrar O2 y una estrecha vigilancia en pacientes con sedación intravenosa.

Sistema cardiovascular

Los efectos sobre el sistema cardiovascular en el sujeto sano son mínimos. Se produce una disminución de las resistencias vasculares periféricas por descenso moderado de la tensión arterial (TA), manteniéndose la frecuencia cardiaca, la presión de llenado y el debito cardiaco.

Con diazepam (0,5-1 mg/kg) por vía IV no se han observado variaciones diferentes de las del sueno, no obstante pueden aparecer hipotensión en pacientes con mal estado general, por disminución de las resistencias periféricas, que puedan estar incrementadas en situaciones de hipertensión y estrés mental (previo a la intervención). Hay que tener precaución en el shock hipovolémico y el preshock, en que deben ser administradas a dosis bajas. Además, se ha descrito la posibilidad de un incremento en la frecuencia cardiaca por un posible efecto atropinico del diazepam.

El midazolam produce un descenso en la TA a dosis ente 0,2 mg/kg y 0,3 mg/kg algo mayor que otras BZD, pero similar al del pentobarbital (3-4 mg/kg). Con todo, presenta un amplio margen de seguridad y dosis intravenosas de 10 mg/kg (en animales) provocan mínimas variaciones hemodinámicas.

Los efectos hemodinámicos son dosis dependientes hasta alcanzar un valor meseta, a partir del cual la depresión hemodinámica no se incrementa, correspondiendo este valor una concentración plasmática de midazolam de 100 ug/ml y a 900 ug/ml de diazepam.

Las BZD presentan un efecto inotrópico negativo, enmascarado por la activación simpática con liberación de catecolaminas, que en ocasiones se acentúa al combinarse con fentanilo u otros opioides generando una hipotensión mayor. Sin embargo, no se han descrito efectos hemodinámicos adversos con la asociación de midazolam y sufentanilo en cirugía de »bypass» coronario. Aunque en casos de hipovolemia grave, estos efectos inotrópicos negativos son llamativos y agravan el estado circulatorio.

No atenuan la respuesta hemodinamica inducida por la intubacion traqueal. El flunitrazepam es la BZD que produce mayor inestabilidad hemodinamica.

Acción sobre el SNC

Las BZD aquí comentadas, tras su administración IV, producen (segun la dosis) en 2 a 3 minutos, primero sedación y disminución del conocimiento y posteriormente, sueño. La perdida de conocimiento para facilitar la intubación no es tan rápida como con el tiopental, aunque si es precoz la aparición de verborrea y desinhibición psicomotriz.

Otra acción interesante a destacar es la amnesia, siendo este efecto de mayor intensidad para el midazolam que el diazepam y flunitrazepam.

Producen una disminución dosis dependiente del consumo de oxigeno cerebral y del flujo sanguíneo cerebral, manteniéndose su relación constante. Este efecto parece tener un techo, a partir del cual el incremento de dosis no tiene mas repercusión, si bien aparece por encima de las dosis utilizadas en clínica.

Presentan un efecto protector contra la isquemia cerebral mayor para el midazolam que para el diazepam, pero menor que con el pentobarbital. El midazolam, a 0,15 mg/kg no protege contra el aumento de la presión intracraneal inducido por la intubación traqueal. Se puede establecer una correlación entre efecto clínico y concentración plasmática que, siendo difícil para el diazepam por múltiples razones (fijación a grasa cerebral, producción de metabolitos activos, tolerancia aguda), para el midazolam esta mejor definido: bajas concentraciones (anticonvulsivo, ansiolítico), medias (sedación, amnesia) y altas (hipnosis). Así, son necesarias dosis importantes de BZD para inducir y mantener la hipnosis, lo que conllevara una sedación prolongada durante el periodo postoperatorio.

Las BZD carecen de propiedades analgésicas, aunque reducen la dosis necesaria de opioides durante la cirugía. El midazolam modula el umbral del dolor cuando se administra con opioides intratecales. Las BZD reducen la concentración alveolar mínima (CAM) de los halogenados (Tabla II).

Acción relajante muscular

Todas las BZD producen relajación de la fibra muscular estriada en el animal de experimentación como resultado de la inhibición de los reflejos postsinápticos a nivel supraespinal y de una inhibición medular. No actúan sobre la unión neuromuscular.

Las BZD a las dosis utilizadas en clínica no producen relajación adecuada para una intervención quirúrgica, ni influyen sobre la dosis de bloqueantes neuromusculares (BNM) ni en su duración.

Farmacocinética

Dado que los efectos farmacológicos de las BZD son muy semejantes, las diferencias entre ellas dependen de su comportamiento farmacocinético; así, por ejemplo, el metabolismo de las mismas puede dar lugar a productos dotados de una actividad farmacológica, como es el caso del diazepam, circunstancia que tiene interés tras administraciones repetidas; se unen en gran parte a las proteínas del plasma, poseen un amplio volumen de distribución (vd) y, en general, tienen una vida media (T1/2) prolongada (mas de 24 horas del diazepam y flunitrazepam) con excepción del midazolam (menos de 5 horas).

Absorción

Después de la ingesta se produce una buena absorción; no obstante, cuando existen diferencias es tras su administración intramuscular (IM). En este sentido, el diazepam se absorbe de una manera errática e incompleta, dando lugar a niveles plasmáticos precoces pero inestables, debido a la cristalización in situ del fármaco.

La administración sublingual, rectal o nasal permite una absorción rápida en menos de 20 minutos, ya que evita el primer paso hepático (la biodisponibilidad esta en función del metabolismo hepático). Una dosis idéntica a la IV obtiene la misma concentración plasmática. Incluso hay evidencia en humanos que ciertos fármacos pueden alcanzar proporcionalmente concentraciones mas altas en el cerebro o un comienzo de acción mas rápido cuando se administran por vía nasal que intravenosa. En adultos, la necesidad de sedación intranasal es muy rara, aunque constituye una alternativa efectiva a una imposible administración intravenosa. En niños, la administración intranasal de midazolam (0,2-0,5 mg/kg) esta muy extendida.

TABLA II. Efectos del diazepam y midazolam en la CAM del halotano

Diazepam (mg/kg IV)	Disminución de CAM	Midazolam (mg/kg IV)	Disminución de CAM
0,2	35%	0,15	5%
0,4	44%	0,3	12%
0,5	46%	0,6	30%

TABLA III. Características farmacocinéticas de las principales benzodiacepinas

	T 1/2 (min)	VI (1/kg)	VDSS (1/kg)	Cl (ml.min 1)
Diazepam	9-130	0,31-0,41	31,8-46,6	26-35
Lorazepam	3-10	0,30-0,72	14,3-14,6	70-75
Midazolam	3-38	0,17-0,44	2,1-2,4	202-324
Flumazenilo			0,6-1,6	30-150

El midazolam intramuscular, por su gran liposolubilidad, es absorbido mas rápidamente y de un modo mas uniforme que el diazepam, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas en 20-30 minutos; el diazepam y el flunitrazepam la alcanzan al cabo de 1 hora. El midazolam nasal alcanza un pico plasmático en 10 minutos.

Distribución

La disminución de los niveles plasmáticos se ajusta a una ecuación biexponencial o triexponencial. Todas las BZD circulan en la sangre unidas en elevada proporción a las proteínas plasmáticas especialmente la albumina, lo cual tiene interés clínico, puesto que solo la fracción libre (no unida a proteína) es la que esta dotada de actividad farmacológica y es responsable de los efectos clínicos. Modificaciones en la unión a las proteínas, aumentándola, como en la hipoalbuminemia en pacientes ancianos, administración simultanea de otros fármacos o enfermedades renales o hepáticas, pueden producir un aumento de la respuesta observada (depresión mayor del SNC). En este sentido, se ha observado que tras la administración de heparina intravenosa aumenta la fracción libre del diazepam y flunitrazepam y que en pacientes epilépticos en tratamiento con valproato sódico se produce un aumento de la fracción libre de midazolam. En el plasma de pacientes con insuficiencia renal crónica se aprecio un aumento en la fracción libre de diazepam y flunitrazepam, igual que en la cirrosis hepática y en ancianos.

Hay otros factores que condicional el inicio y duración de acción de las BZD; cuanto mayor sea la liposolubilidad, mas fácilmente atravesara la barrera hematoencefálica, dando lugar a un comienzo precoz de su acción. Todas las BZD aquí comentadas son muy liposolubles y el midazolam el que mas, lo que podría explicar en parte el inicio tan precoz de su acción. Otro parámetro que también influye es el Vd, el cual esta condicionado a su vez por el grado de liposolubilidad. Así, BZD con amplios Vd tienen una corta duración de sus efectos, con una importante redistribución hacia los tejidos periféricos que puede ocasionar efectos residuales(somnolencia), en especial con fármacos de bajo aclaramiento (CI). Otro parámetro es el T 1/2, que a su vez depende de dos factores: Vd y Cl. En los pacientes obesos aumenta el Vd (tejido adiposo) prolongándose la vida media. El Cl metabólico no se modifica, por lo que en el obeso una dosis única de midazolam se calculara en función del peso real y la velocidad de perfusión en función del peso ideal (TABLA III).

El T 1/2 del diazepam y flunitrazepam es mayor de 24 horas y el de midazolam, menor de 5 horas; no obstante, este parámetro no tiene tanto interés tras una única inyección intravenosa como tras administración repetida. Estos parámetros pueden estar alterados en la insuficiencia renal y hepática, lo que puede condicionar una prolongación de los efectos si estas sustancias se administran a dosis repetidas. No debe olvidarse que la recuperación de la hipnosis tras una dosis única depende de la redistribución y que, en este caso, los cambios en el Cl y T 1/2 de eliminación no conducen necesariamente a una modificación de la respuesta. Por el contrario se deben considerar otros factores ya comentados, como la variación en el grado de fijación o los cambios farmacodinámicas, así como la mayor sensibilidad central asociada a estas patologías.

Metabolismo y eliminación

Tiene lugar en el hígado mediante dos procesos: conjugación y oxidación. El diazepam, midazolam y flunitrazepam se inactivan mediante oxidación, ruta metabólica susceptible de estar alterada por diversos factores como la edad, la función hepática o el tratamiento con cimetidina. Las BZD metabolizadas por conjugación (lorazepam) tienen una rápida eliminación y es una vía mas estable. El Cl de diazepam disminuye con la edad y aumenta en los fumadores, directamente proporcional al número de cigarrillos diarios consumidos. El Cl de midazolam se incrementa en el alcoholismo crónico necesitando mayores dosis.

El metabolismo del diazepam da lugar a dos metabolitos activos: el oxacepam y el desmetildiazepam (vida media de 53 horas), por la acción de una oxidasa microsomal hepática, cuya actividad se induce por barbitúricos y otros anticonvulsionantes y es inhibida por la cimetidina que prolonga su T 1/2. La concentración plasmática de diazepam puede tener uno o dos picos secundarios después de 6 a 10 horas en relaciona con reabsorción intestinal de uno de los metabolitos excretados por el bilis.

El midazolam es metabolizado a 4-hidroximidazolam que es poco activo y en una pequeña porción en a-hidroximidazolam con similares efectos sobre el EEG que midazolam, compuestos conjugados en hígado y eliminados por orina. Solo un 0,02% se elimina en forma activa en orina, por lo que en la insuficiencia renal crónica no se modifica su farmacocinética. El Cl hepático puede disminuir por la administración de eritromicina produciendo una depresión del SNC. Existe un subgrupo de pacientes metabolizadores lentos del midazolam con un incremento en la vida media de eliminación (7 horas). Su incidencia es de un 5,6%. En su mayor parte, las BZD son eliminadas por el riñón.

Mecanismo de acción

Como los barbitúricos, las BZ son capaces de ejercer una amplia gama de acciones en relación con la dosis y, por lo tanto, se pueden aceptar múltiples y diferentes mecanismos de acción de estos fármacos en el SNC.

Recientes trabajos parecen confirmar que las BZD tienen un mecanismo común de acción, basado en que la interacción entre las BZD y sus receptores específicos potenciaría la acción del acido gamma-aminobutírico (GABA), un neurotransmisor con propiedades inhibitorias que deprime la actividad del SNC. El mecanismo intrínseco de actuación de las BZD consistiría en que, tras la ocupación de sus receptores, impedirían que una proteína especifica (gabamodulina) bloqueara la acción del GABA, ya que esta proteína inhibe la acción del neurotransmisor por un doble mecanismo: disminuye sus puntos de unión y disminuye la afinidad.

Facilitando la acción del GABA se favorece el influjo del cloro(Cl-), dando lugar a una hiperpolarización de la membrana y, por lo tanto, una inhibición de la transmisión en el SNC. Tanto el receptor benzodiacepinicos como el de l GABA y la gabamodulina, formarían parte de una única estructura funciona. La unión al receptor es de alta afinidad, esteroespecifica y saturable. La afinidad es diferente para cada BZD, así para el lorazepam es mayor que para el midazolam y este mayor que para diazepam. Se estima que una ocupación del 20% de los receptores produce un efecto de amnesia, del 30-50% produce sedación y que por encima del 60% se produce perdida de conciencia. Sobre los receptores de las BZD pueden actuar: agonistas selectivos (BZD), agonistas inversos que antagonizan sus efectos, pero poseen efectos farmacológicos inversos a los de las BZD, y antagonistas específicos (flumazenilo). Hay dos tipos de receptores del GABA: tipo A (se une el muscinol) que permite explicar todos los efectos de las BZD y tipo B (se une el baclofeno) mal conocido, que interviene en la modulación de reflejos mono y polisinapticos a nivel medular.

Se han descrito posibles interacciones entre los barbitúricos y el midazolam, en que los primeros aumentarían la afinidad de las BZD por su receptor, produciendo un sinergismo entre ambos fármacos. A nivel medular, la interacción de BZD con el receptor tipo A del GABA produce un efecto analgésico. La interacción con el GABA permitiría explicar el sinergismo de las BZD con el halotano, los barbitúricos y el Propofol.