Historia
Desde su introducción en los años setenta, el Propofol se ha convertido en el hipnótico i.v. mas utilizado hoy en día. Imperial Chemical Industries desarrollo este fármaco en el Reino Unido como ICI 35868 a partir de los estudios sobre las propiedades sedantes de los derivados fenólicos en ratones.
La disolución original de Propofol se comercializo en 1977. Posteriormente, se retiro del mercado debido a la aparición de reacciones anafilácticas y se sustituyo por una nueva formula en emulsión de una mezcla de aceite de soja y Propofol en agua, la cual se introdujo de nuevo en 1986. El Propofol esta indicado en la indicado en la inducción y el mantenimiento de la anestesia y la sedación tanto dentro como fuera del quirófano.
Propiedades físicas
El Propofol es un alquifenol, insoluble en agua, necesitando un solvente para su administración por vía intravenosa. Se utiliza una emulsión lipídica al 1 o 2%. La solución es estable a temperaturas ambiente, pero se recomienda evitar las manipulaciones, ya que el solvente graso favorece su contaminación, habiéndose referido un incremento en la tasa de infecciones postquirúrgicas asociadas a su utilización. El aporte calórico de la dilución es de 1 cal/ml, el pH es 7-8,5 y el peso molecular de 178, con una alta afinidad por las proteínas (97%).
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Farmacocinética
El Propofol se comporta según un modelo farmacocinético tricompartimental, con un aclaramiento metabólico rápido. Tiene una distribución rápida desde la sangre a los tejidos (entre 2 a 4 minutos), aunque el proceso inverso es bastante lento. Por ello, su aclaramiento depende tanto de metabolismo como de la distribución. Su metabolismo se realiza mediante glucuronizacion hepática del compuesto original para formar propofol-glucoronido y sulfo y glucuroconjugación del metabolito hidroxilado por la vía del citocromo P450. También se ha sugerido que el pulmón tendría un papel en la biotransformación del Propofol.
El volumen de distribución (Vd) es de 3-4 1kg (1,7 para el comportamiento rápido y 2,4 para el lento), lo que supone un 60-80% del gasto cardíaco. La eliminación del Propofol en el modelo tricompartimental es bifásico. La primera fase es rápida, con una vida media de 30-60 minutos, seguida de la fase de eliminación terminal mas lenta de 180-300 minutos. Cuando se administra en infusión, la t1/2y se prolonga hasta 210-405 minutos, debido a la acumulación del Propofol en el tejido graso. El aclaramiento metabólico oscila entre 1,3-2,2 1/min, permitiendo que tras infusiones de mas de seis horas en 15 minutos disminuya la concentración plasmática (Cp) un 50%.
A partir de los 60 años disminuye el Vd y el aclaramiento (CI). La insuficiencia hepática no modifica el aclaramiento del Propofol. La insuficiencia renal tampoco altera la farmacocinética. Es preciso aumentar la dosis en pacientes con historia de etilismo. El halotano y el fentanilo potencian el efecto del Propofol, disminuyendo su Vd y CI.
Uso clínico
En adultos sanos, la dosis de inducción anestésica es de 2 a 2,5 mg/kg (aproximadamente 40 mg cada 10 segundos hasta la aparición de inconsciencia). En ancianos, pacientes ASA III-IV o en cirugía cardiaca, la dosis de inducción es de 1 a 1,5 mg/kg (20 mg cada 10 segundos). La dosis de mantenimiento oscila entre 3 y 9 mg/kg/hora. Tras una dosis única de 2,5 mg/kg, el despertar se produce a los 5-10 min. Tras infusión de 9 mg/kg/hora durante 30 minutos, la recuperación se retrasa de 15 a 20 minutos. Con infusiones menores de 6 mg/kg/hora el despertar suele producirse a los 10 minutos de la retirada de la perfusión.
Las concentraciones plasmáticas eficaces los ritmos de infusión de Propofol varían dependiendo de la intensidad del estimulo quirúrgico y de la posible asociación con otros anestésicos. Durante la anestesia con Propofol/O2/aire se necesita una Cp de 5-9 ng/ml. En cambio, con Propofol/O2/N2O y un estimulo quirúrgico intenso, la Cp seria de 3-7 ng/ml, disminuyendo a 3-5 ng/ml con menor estimulación y 2-4 ng/ml cuando se añaden opiáceos.
Tras la administración de la dosis de carga, deberá utilizarse inicialmente un ritmo de infusión mas alto para compensar la distribución inicial a los tejidos periféricos. La pauta de administración de Propofol mas clásica, recomendada desde el final de los años 80, consiste en la inducción con 1 mg/kg, seguida de la infusión durante 10 minutos a 10 mg/kg/hora, reduciéndola a 8 mg/kg/hora durante los 10 minutos siguientes y dejándola a 6 mg/kg/hora, en la fase teórica de equilibrio estable. Con esta pauta se consigue una Cp estable de 3-4 ng/ml. Si la cirugía se prolonga mas de 1 hora, la dosis de mantenimiento se reduce a 4 mg/kg/hora para evitar la acumulación.
En 1996 se introdujeron los sistemas de infusión controlada, que pretenden mantener la concentración plasmática de Propofol en unos valores prefijados. A través de un sistema informático de perfusión, el anestesiólogo cambia la concentración deseada y el infusor automáticamente, ajusta el rango de perfusión de Propofol para conseguir la concentración plasmática requerida. Las ventajas son evidentes cuando se pretende cambiar la profundidad de la anestesia, sea como respuesta a la estimulación quirúrgica o para prevenirla. De esta forma, el paciente recibe una dosis en bolos, seguido por un incremento en la tasa de infusión. Además, al utilizarlo en la inducción anestésica, esta se consigue con menor dosis y, por lo tanto, con mayor estabilidad hemodinámica.
En los ultimos años se ha utilizado ampliamente el propofol en las Unidades de Cuidados Criticos (Unidades de Cuidados Intensivos y Unidades de Reanimacion Postquirurgica), usandose habitualmente a dosis de 0,8-2 mg/kg/hora, dependiendo del estado fisico del paciente y de la utilizacion concomitante de opiaceos. Al comparar el propofol frente al midazolam, se observa menor tiempo de intubacion al interrumpiir la infusion, tanto en sedaciones cortas como prolongadas, aunque no se ha podido demostrar que eso repercuta en una disminucion de la estancia en estas unidades. En perfusiones cortas es mas economica la utilizacion de propofol y en las largas, el midazolam. No se recomienda sobrepasar los 5 mg/kg/hora. Ademas, se ha demostrado que la interrupcion diaria de la perfusion, en infusiones prolongadas, disminuye la duracion de la ventilacion mecanica y el tiempo de estancia en las Unidades de Cuidados Criticos.
El propio fabricante no recomienda la utilización del Propofol en pacientes pediátricos por debajo de los tres años de edad. A partir de los tres años, la dosis de inducción serian 2.5-3.5 mg/kg y la de mantenimiento, 8-15 mg/kg/hora. Se pueden utilizar infusiones prolongadas para sedación en niños críticamente enfermos, siempre que no superen los 3 mg/kg/hora y se realicen analíticas periódicas para valorar la parición de hipertrigliceridemia o acidosis latica. La Sociedad Americana de Anestesiología (ASA) no recomienda la utilización de Propofol, metohexital ni ketamina por personal no entrenado.
Efectos sobre el sistema nervioso central (SNC)
El propofol actua como anestesico produciendo depresion del SNC. Potencia la accion del neurotransmisor GABA, que produce inhibicion de la transmision sinaptica mediante un mecanismo de hiperpolarizacion originada por la apertura de canales de cloro. En cuanto a sus efectos sobre el EEG, son similares a los de los barbituricos. Se han observado trazados vigiles con concentraciones plasmaticas inferiores a 3,74 ug/ml, la inconsciencia se alcanza al llegar a 6mg/ml y el plano de anestesia quirurgica precisa concentraciones entre 7 y 10 ug/ml. En cuanto a los potenciales evocados somatosensitivos y auditivos, el propofol actua aumentando su latencia y disminuyendo la amplitud.
Con dosis de 2 mg/kg se produce una disminución del FSC (26-50%), del VO2 cerebral (18-36%), de la PPC (20%) y un aumento de las RV cerebrales (53%). La autorregulación cerebral esta conservada, así como la respuesta vascular cerebral al CO2. Disminuye la PIC un 32%, especialmente en pacientes con la presión intracraneal elevada. Todos estos aspectos convierten al Propofol en un anestésico idóneo para ser utilizado en la neurocirugía.
Efectos cardiovasculares
Dosis de 2,5 mg/kg en la inducion provocan una disminucion de la TAS y TAD del 20-30%, disminucion del GC y RVS del 10-20% y minimos cambios en la FC. Administrado en infusion, estos descensos pueden ser mas significativos. Estos efectos son proporcionales a la Cp alcanzada, incrementandose mas en los ancianos. La depresion cardiovascular se debe fundamentalmente a su efecto vasoilatador arterial y probablemente a un moderado efecto inotropico negativo.
Es frecuente la aparicion de bradicardia cuando se utiliza el propofol en cirugias con gran estimulo vagal o asociado a farmacos vagotonicos, como la succinilcolina y los opiaceso, especialmente el alfentanilo. El riesgo de bradicardia con propofol es significativamente superior al de otros anestesicos. Su aparicion no es dosis dependiente y puede llegar a producir asistolia.
El flujo coronario y el VO2 miocardio están disminuidos también. Este descenso no siempre es proporcional. Así, en casos de inestabilidad hemodinámica, se ha observado la producción de lactato en el seno coronario, como indicador de un desequilibrio entre el aporte y la demanda de oxigeno miocárdico. Por todos estos aspectos, no parece que el Propofol sea el hipnótico idóneo en la inducción de los pacientes hipovolémicos o en los cardiópatas con difusión ventricular importante.
Efectos respiratorios
El Propofol produce apnea en un 50-84% de los pacientes, dependiendo de los factores como la utilización de opiáceos en la premeditación, la rapidez de administración, la dosis total y la presencia de hiperventilación e hiperoxia previa a la inducción anestésica. Normalmente, la apnea se recupera en pocos minutos y su incidencia es mayor que con otros hipnóticos. Además se reduce la respuesta ventilatoria al CO2. También deprime la respuesta ventilatoria a la hipoxia y produce broncodilatación en pacientes con obstrucción crónica al flujo aéreo, aunque este efecto es menor que el del halotano. Las dosis de inducción habituales deprimen la reactividad laríngea, facilitando la colocación de mascarillas laríngeas e incluso la intubación traqueal, sin necesidad de utilizar relajantes musculares.
Otros efectos clínicos
- Sobre la función adrenocortical. Trabajos in vitro han demostrado que el Propofol inhibe la producción de cortisol, bloqueando el paso de colesterol a pregnanolona, sin que se inhiba la respuesta adrenocortical a la ACTH. Con dosis de 2,5 mg/kg se ha observado, a los 30 minutos de su administración, un descenso significativo del os niveles plasmáticos de cortisol, que se normalizan a las tres horas. Sin embargo, otros estudios con dosis de 2 mg/kg, seguidos de infusión a 6-9 mg/kg/hora no registraban descensos significativos del cortisol. Igualmente, tras perfusiones prolongadas no se han observado modificaciones de la secreción corticosuprarrenal ni de las concentraciones séricas de lípidos.
- Sobre la presión intraocular (PIO). El Propofol reduce significativamente la PIO basal (31%) en pacientes sometidos a cirugía no oftalmológica. Este efecto es superior al que produce el tiopental (17%).
- Efecto antiemético. La incidencia de nauseas y vómitos es menor tras la anestesia con Propofol que con anestésicos inhalatorios. También es menos emetizante que otros agentes inductores. El mecanismo de acción, la dosis efectiva y la duración del efecto antiemetizantes no se conocen. No es mas eficaz que otros fármacos antiemetizantes.
- Puede utilizarse en pacientes con riesgo de hipertermia maligna y porfiria.
- No altera la motilidad intestinal ni se ha demostrado toxicidad hepatorrenal.
Efectos secundarios
Desde el punto de vista cardiovascular, ya hemos visto que producto hipotensión y bradicardia, por lo que estaría contraindicado en pacientes con inestabilidad hemodinámica. Aunque presenta actividad anticonvulsivante, se han descrito casos de convulsiones, con crisis tonico-clonicas y opistotonos, asociadas al uso del Propofol. La inducción rápida provoca la aparición de fenómenos excitatorios motores, con mas frecuencia que el tiopental, pero menos que con el metohexital o etomidato.
Puede provocar la aparicion de cefaleas (2%), inquietud (1%) y alucinaciones o sueños fantasticos, en ocasiones, con ilusiones sexuales, que a veces puedn llegar a ser francamente agradables. El dolor a la inyeccion se produce en un 30-40% de los casos al administrarlo en las venas del dorso de la mano, aunque se reduce al 10% si se añade lidocaina y al 6-8% cuando utilizamos las venas del antebrazo. La inyeccion intraarterial accidental se acompaña de dolor muy intenso pero sin secuelas posteriores.
La incidencia de nauseas, diarrea, hipersalivacion, vomitos o calambres abdomiales es muy baja (menos del 1%). Excepcionalmente se ha descrito el »sindrome de las venas blancas», que consiste en que el paciente tiene blancas las venas en las que se administra el farmaco durante el tiempo de perfusion. Al suspenderlo, desaparece horas despues. En niños principalmente, pero tambien en adultos se puede presentar un »sindrome post infusion de propofol», caracterizado por la apariciono de acidosis metabolica, fallo miocardico, hipertrigliceridemia, hepatomegalia, sindrome de disfuncion multiorganica y rabdomiolisis. Normalmente estaa asociado a infusiones prolongadas con dosis demasiado elevadas. Por ello, se recomienda evitar infusiones en pacientes criticos por encima de 5 mg/kg/hora.
La aparición de tos, eritema o laringoespasmo puede detectarse en el 8-10% de los casos. Aunque es un liberador débil de histamina, se ha descrito la aparición de reacciones anafilácticas con »rash» cutáneo, hipotensión y broncoespasmo.
Conclusiones
El Propofol es un inductor anestésico con recuperación rápida que lo hace útil en cirugías de corta duración y en la cirugía ambulatoria, pero también en cirugías prolongadas e, incluso, en las sedaciones en Unidades de Cuidados Críticos. Hay que tener precaución en los pacientes hipovolémicos, con cardiopatía grave o en shock.
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