Los opioides se pueden clasificar como naturales, semisintéticos y sintéticos. Los naturales se pueden dividir en dos clases químicas: los fenantrenos (morfina y codeína) y las bencilisoquinolinas (papaverina). Los opioides semisintéticos son derivados de la morfina, de la que se han realizado numerosas modificaciones. Los opioides sintéticos se clasifican en cuatro grupos: los derivados de la morfina (levorfanol), los derivados difenilicos o de la metadona (metadona y d-propoxifeno), los benzomorfanos (fenazocina y pentazocina) y los derivados de la fenilpiperidina (meperidina, fentanilo, alfentanilo, sufentanilo y remifentanilo).
Mecanismos de acción
Los efectos antinociceptivos de estos fármacos están mediados a través de los receptores opioides, distribuidos por el sistema nervioso central y periférico, encontrándose también en el sistema inmune y en el tejido reproductor, donde sus funciones no han sido esclarecidas.
Los receptores opioides mas conocidos son mu (u), delta (d) y kappa (k). Su distribución y concentración no son uniformes, no teniendo relación la densidad de los mismos en una zona determinada con su potencia analgésica cuando son activados. En el SNC se distribuyen desde la corteza cerebral, sistema límbico, hipotálamo, tálamo, región bulboprotuberancial, aéreas extrapiramidales y sustancia gelatinosa, hasta las neuronassimpaticas preganglionares. En el SNP se encuentran localizados en el plexo mioenterico y submucoso, vejiga urinaria y conductos deferentes. También se han hallado receptores en las terminaciones de los nervios periféricos que son al parecer los responsables del procesado del dolor en el área de la inflamación.
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La acción analgésica de los opioides es debida a la interacción con estos receptores situados a nivel presináptico:
a) al unirse al receptor presináptico situado en las terminaciones nerviosas de las fibras Ad y C en el astadorsal de la medula, se produce la inhibición de la liberación de neurotransmisores excitadores (sustancia P, glutamato, aspartato, CGRP, ATP, etc.)
b) al unirse a los receptores postsinápticos situados en las neuronas nociceptivas especificas y de rango dinámico amplio del asta dorsal de la medula se produce una disminución del impulso nociceptivo y de la respuesta dolorosa.
La activación de los receptores neuronales medulares y de centros mesencefálicos (sustancia gris periacueductal, núcleo magno del rafe, gigante-celular, sustancia reticular, etc.) producen un aumento de la actividad inhibitoria de la vía descendente. Aunque el receptor opioide mu es el principal receptor para la expresión de los efectos clínicos de la analgesia, algunos opiáceos pueden ejercer su efecto analgésico través de los receptores kappa y/o delta. Los receptores opioides afectan a la regulación celular a través de un segundo mensajero intracelular, pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteínas G; son proteínas hidrófobas que atraviesan la membrana neuronal, uniendo la porción extracelular del receptor a la porción intracelular, que interaccionan con las proteínas G. Las proteínas G se unen a la superficie interna de la membrana celular y, una vez activada, afectan la producción enzimática del segundo mensajero intracelular, el adenosín monofosfato cíclico (AMPc).
Las diferentes proteínas G poseen varios efectos inhibitorios (i), excitatorios (s) u otros (o) sobre las enzimas celulares y/o los canales iónicos. Entre las acciones importantes de la unión opioide-receptor acoplado con proteínas G se encuentran:
- la inhibición de la adenil-ciclasa para la formación de AMPc, que supone una disminución de la actividad de las protein-cinasas dependientes de AMPc.
- activación de los canales de potasio que provocan un aumento del flujo de potasio, hiperpolarización de la membrana celular y disminución de la respuesta.
- inhibición de los canales de calcio, que restringen la entrada de calcio a la célula y limitan la despolarización y respuesta celular.
Existe una marcada variabilidad en la estructura y función de las subunidades de la proteína G, siendo alguna de ellas de efecto opuesto. La proteína Gi interviene en la inhibición de la adenil-ciclasa. La Go, que es muy abundante en el SNC, posiblemente este relacionada con la regulación de los canales de calcio. En cambio, la proteína Gs que es la responsable de la estimulación de la actividad de la adenil-ciclasa interviene en el efecto de excitación que tienen determinadas neuronas. Este efecto de excitación de los opioides puede explicar algunos de los aspectos farmacológicos de alguno opioide, como es la hiperalgesia, inducida o paradójica, y el prurito. Otros factores que podrían explicar la complejidad de las acciones de los opioides son los múltiples subtipos de adenilciclasa, la modificación del receptor por la fosforilación y la compleja regulación regentica del receptor.
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Parece ser que con la administración crónica de opioides, se produce también un aumento de la actividad de la adenil-ciclasa, con el consiguiente aumento del AMPc por un trastorno en el proceso de la fosforilación, que podría explicar el fenómeno de tolerancia. Concluyendo, la expresión de la actividad de los opioides sobre las neuronas, tal y como se ha descrito, supone que actúan tanto en los mecanismo aferentes (vehicula la información nociceptiva) como eferentes (controla la información nociceptiva) de la sensación dolorosa. En el sistema aferente, los opioides se unen a los receptores situados en las neuronas del asta posterior, ejerciendo actividad inhibitoria de la transmisión del dolor, bloqueando la liberación de neurotransmisores excitadores a nivel presináptico y produciendo una disminución de la capacidad de excitación neuronal al alterar el intercambio iónico del potasio y del sodio a nivel postsináptico. En el mesencéfalo deprimen la actividad transmisora eferente de los haces de la vía ascendiente, y en los receptores situados en la corteza cerebral y sistema límbico deprimen la capacidad de integrar la información dolorosa.
Tabla I. Clases químicas de los opioides
| Clase | Agonista | Antagonista |
| Opio | Morfina codeína | Nalorfina |
| Oripavina | Etorfina | Buprenorfina |
| Morfina | Hidromorfona, oximorfona | Naloxona, naltrexona, nalbufina |
| Morfinano | Levorfanol | Levalorfan, buforfanol |
| Benzomorfano | Fenazocina | Pentazocina |
| Difenilmetano | Metadona, propoxifeno | |
| Fenilorperidina | Meperidina, alfaprodina | Profadol |
| Andioopipendina | Fentanilo, sufentanilo, alfaentando, remifentando |
Tabla II. Clasificación de los opioides segun su afinidad por el receptor
| Agonistas puros | Morfina, codeína, heroma, oximorfona, oxicodona, etorfina, levodanol, meperidina, Fentanilo, sufentanilo, alfentanilo, remifentanilo, meladora, tramadol |
| Agonistas antagonistas | Nalorfina, nalbufina, levalorfan, butorfanol, pentazocina, dezocina |
| Antagonista parcial | Buprenorfina |
| Antagonistas puros | Naloxona, naltrexona, nalmefene |
Clasificación
Hay varias clasificaciones, pero las mas utilizadas hoy son las que contemplan su estructura química (Tabla I) y su afinidad por los receptores (Tabla II):
- Agonistas puros: son agonistas de los receptores u, con máxima actividad intrínseca.
- Agonista parcial: con actividad intrínseca inferior a la máxima, es decir, tienen efecto techo y de forma competitiva pueden desplazar al agonista puro, si se administran junto, y actúan como antagonista.
- Agonista-antagonista: con actividad agonista sobre los receptores k y antagonista-agonista parcial sobre los receptores u.
- Antagonista puro: no tienen capacidad intrínseca, pero si afinidad por los receptores.
Segun su potencia analgesia (en relación con la morfina, que representa la unidad):
- Débiles: codeína 0,1; dextropropoxifeno 0,2.
- Intermedia: meperidina 0,5; tramadol 0,1-0,5; pentazocina 0,5.
- Potentes: morfina 1; metadona 1,5; heroína 3-4; buprenorfina 30-50; fentanilo 80-100; remifentanilo 80-100; alfentanilo 70; sufentanilo 500-1.000.
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Propiedades farmacológicas (Tablas IV y V)
Sobre el sistema nervioso central
a. Producen analgesia sin alteración de otros sistemas sensoriales como el oído, tacto o visión.
b. Causan alteraciones del humor, euforia-disforia y somnolencia. El mecanismo de acción no esta claro, aunque parecen estar implicados tanto los sistemas dopaminérgicos como los no dopaminérgicos. La meperidina puede revertir los delirios producidos por la morfina.
Tabla III. Receptores opioides
| Tipo de receptor | Mu | Delta | Kappa | Sigma |
| Analgesia | Supraespinal, espinal | Espinal | Supraespinal, espinal | |
| Depresion respiratoria | + | + | + | |
| Motilidad intestinal | + | + | ||
| Motilidad vesical | + | |||
| Conducta | Euforia | Disforia, sedación | Disforia, alucinaciones | |
| Dependencia | + | + | Estimulaciones vasomotora | |
| Miosis | + | + | + | |
| Tolerancia | + | + | + | |
| Ligando | Opioides, encefalinas | Dinorfina | Encefalina | B endorfina |
Tabla IV. Farmacología comparada de los opioides
| Fármaco | Potencia | Mecanismo | Unión a proteínas | Absorción oral | T ½ (h) | Duración (h) | Tolerancia | Dependencia | Efectos secundarios | Dosis equianalgesicas (mg) |
| Morfina | 1 | Agonsita | 35% | Escasa | 2-3 | 3-5 | ++ | ++ | ++ | 10-15 |
| Metadona | 1,2 | Agonista | 80% | Buena | 13 | 4-8 | ++ | ++ | ++ | 8-10 |
| Meperidina | 0,1 | Agonista | 70% | Regular | 2-4 | 2-4 | ++ | ++ | ++ | 75-100 |
| Codeína | 0,2 | Agonista | 70% | Buena | 2-4 | 4-6 | ++ | ++ | + | 120 |
| Propoxifeno | 0,2 | Agonista | 70% | Buena | 6 | 4-6 | ++ | + | + | 30-200 |
| Buprenorfina | 40 | Agonista parcial | 90% | Buena | 3 | 6-8 | + | ++ | + | 0,3-0,6 |
| Pentazocina | 0,2 | Agonista-antagonista | 60% | Aceptable | 2-3 | 3-4 | ++ | ++ | + | 40-60 |
| Tramadol | 0,1-0,2 | Agonista | 4% | Muy buena | 4-7 | 4-7 | – (+) | – | + | 100-150 |
Tabla V. Efectos sistémicos y secundarios de los analgésicos opioides
| Fármaco | Analgesia | Sedación | Centro del vomito | Centro tusígeno | Centro respiratorio | FC | TA | Peristaltismo intestinal | Esfínter de Oddi | Tono ureteral | Tono vesical | Liberación de histamina | |
| Morfina | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – |
| Metadona | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – |
| Petidina | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – | ? | – |
| Codeína | – | – | – | – | – | ? | – | – | – | ? | ? | – | – |
| Propoxifeno | – | – | – | – | – | – | – | – | – | = | = | ? | – |
| Buprenorfina | – | – | – | ? | – | – | – | – | ? | ? | ? | – | |
| Pentazocina | – | – | – | ? | – | – | – | – | – | ? | ? | ? | – |
| Tramadol | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – |
c. Provocan nauseas y vómitos por estimulación directa de la zona gatillo del suelo del cuarto ventrículo. El vomito se produce por un aumento de la sensibilidad vestibular. Por este motivo, los pacientes ambulatorios experimentan mas frecuentemente nauseas y vómitos.
d. Pueden ocasionar nistagmos o movimientos oculares inespecíficos a la flexión de una extremidad. Esta descrito la aparición de actividad tonico-clonicas de una o varias extremidades a dosis elevadas, pudiendo producir convulsiones debidas a cambios en la concentración de catecolaminas en las vías dopaminérgicas.
e. Alteran la temperatura corporal con disminución de la misma por afectación hipotalámica. Producen también diaforesis. La administración de 20-25 mg de meperidina en pacientes de 70 kg de peso corporal reduce los temblores postanestesicas.
f. Poseen actividad antitusígena, al parecer por bloqueo medular de este reflejo.
g. En las pupilas producen miosis por su acción sobre el núcleo de Edinger-Westphal. En situación de hipoxia intensa, como sucede en las sobredosis por opiáceos, la miosis es sustituida por midriasis. El único opiáceo que produce midriasis intrínsecamente es la meperidina.
Sobre el sistema respiratorio
a. Producen depresión respiratoria, en relación con la dosis y nivel plasmático, por acción directa sobre el centro respiratorio, con disminución de la frecuencia respiratoria pero no necesariamente afectando a la amplitud de las mismas, causando una disminución de la respuesta del estimulo respiratorio a la retención de anhídrido carbónico e hipoxia. Disminuyen la capacidad de respuesta de los quimiorreceptores del cuerpo carotideo a la hipoxia e hipercapnia. Reducen el movimiento broncociliar y aumentan las resistencias de las vías aéreas.
b. Causan rigidez de la pared torácica por acción sobre los núcleos mesencefálicos y el consiguiente aumento de la actividad de la motoneurona alfa.
Sobre el sistema cardiovascular
a. Pueden ocasionar hipotensión por liberación de histamina, disminución del tono simpático, bradicardia de origen vagal, vasodilatación venosa y arterial, y secuestro de sangre en el lecho esplácnico.
b. Bradicardia por estimulación del centro del vago y disminución de la actividad simpática. La morfina posee efecto directo sobre el nodo sinusal y la inervación miocárdica, deprimiendo la conducción auriculo-ventricular. La meperidina es la única que produce taquicardia por su efecto anticolinérgico.
c. Sobre la circulación cerebral, en ausencia de normoventilacion o hiperventilación, causan vasodilatación cerebral y aumento de la presión intracraneal.
Sobre el tracto gastrointestinal
a. Retrasan el transito intestinal por aumento del tono mioceno de las asas intestinales con aparición de estreñimiento. El agua de la luz intestinal se absorbe por completo, que, junto a la disminución de secreciones intestinales, favorece el estreñimiento. El tono del esfínter anal esta aumentando y la respuesta de relajación a la distensión rectal esta reducida.
b. Retrasan el vaciamiento gástrico por acción central (vago) y periférica, por estimulación de los receptores opioides del plexo mioenterico. La naloxona revierte el retraso del vaciamiento pero no la metoclopramida.
c. Aumentan la presión en la vía biliar y el tono del esfínter de Oddi. En la practica clínica este fenómeno tiene escasa repercusión. Puede ser revertido por naloxona y glucagón y puede evitarse con atropina y nitroglicerina. La meperidina y el fentanilo muestran un mínimo o nulo aumento de presión en la vía biliar.
Sobre la piel
Por liberación de histamina por los mastocitos y basófilos, dan lugar a rubor y prurito (acción directa de los opioides sobre las neuronas), que suele ceder con naloxona.
Sobre el sistema genitourinario
Aumentan el tono y amplitud de las contracciones de los uréteres y el tono del esfínter de la vejiga, ocasionando con frecuencia retención urinaria.
Sobre el útero
Disminuyen el tono, la frecuencia y amplitud de las contracciones.
Acción neuroendocrina
Los opioides interactúan con los receptores a nivel hipotalamo-hipofisis. A dosis analgésicas no tienen relevancia clínica; a dosis anestésicas provocan un aumento de liberación de ACTH, cortisol, prolactina y una disminución de la FSH, TSH y LH. Sobre la hormona antidiurética posee un efecto dual. Por un lado estimula la secreción de esta hormona por activación de los receptores kappa. Una revisión reciente de la bibliografía en humanos y animales indica que los opioides producen una analgesia mas efectiva en varones que en mujeres. No obstante, se precisa mas estudios clínicos controlados del efecto de los opioides y el sexo.
Características farmacocinéticas generales de los opioides (Tabla IV)
Absorción
Su administración es posible por todas las vías. Su biodisponibilidad es prácticamente del 100% tras administración intravenosa o intramuscular. Por vía oral, este efecto es menor debido al fenómeno de primer paso hepático. Los opioides mas lipófilos poseen buena absorción por vía mucosa y transdérmica. Su administración subaracnoidea se caracteriza porque el opioide tiene un acceso directo a los receptores ubicados en la medula. Recientemente se esta estudiante la aplicación de morfina controlada por el paciente de forma no invasiva, en aerosol y por vía nasal, que presenta un inicio de acción y duración similar a cuando se administra por vía intravenosa.
Los cambios en la dosis no alteran el perfil farmacocinético. La unión a proteínas plasmáticas limita la biodisponibilidad del opioide en los receptores.
Distribución
La concentración del fármaco en los tejidos depende de su grado de perfusión, siendo máxima en el hígado, riñón, cerebro y pulmón. El paso de la barrera hematoencefálica es limitado y directamente proporcional a la liposolubilidad del opiáceo. Atraviesan la barrera placentaria alcanzando la circulación fetal. Poseen una vida media de eliminación corta. Cuando se administran a dosis elevadas dependen de la biotransformación para que disminuya su concentración en plasma.
Biotransformación
Todos presentan metabolización hepática. Su aclaramiento dependerá del flujo sanguíneo hepático. El remifentanilo es hidrolizado por esterasas inespecíficas. Si existe una disminución del flujo sanguíneo hepático o de la función hepática se prolongaran sus efectos. La morfina ve prolongado su efecto en la insuficiencia renal. Existe una correlación positiva entre consumo de alcohol y necesidad de suplementos de opioides. El metabolismo de los opiáceos se reduce con la edad. La circulación extracorpórea modifica sustancialmente la farmacocinética de los opioides.
Excreción
Los opioides se eliminan por vía renal mediante filtración glomerular y secreción tubular activa. Entre un 7-10% de la morfina administrada se elimina por las heces.
Interacciones medicamentosas
Los opioides reducen la CAM de los anestésicos inhalatorios y aumentan de forma sinérgica el efecto de los anestésicos intravenosos. El Propofol inhibe el metabolismo del alfentanilo y sufentanilo, causando un aumento de estos opiáceos en sangra; a su vez, el alfentanilo puede aumentar la concentración de Propofol. La sinergia entre opioides y benzodiacepinas ocasiona sedación profunda y depresión cardiorrespiratoria. En general, los fármacos depresores del SNC (alcohol, neurolépticos, etc.) potencian su efecto analgésico y depresor respiratorio. Los antidepresivos potencian su efecto analgésico.
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