Ketamina

Historia

En 1962, Stevens sintetizo la ketamina, que fue utilizada por ver primera en el ser humano por Corssen y Domino en 1965. El fármaco se introdujo en la practica clínica en 1970 y aun se emplea en diversas situaciones clínicas. Produce anestesia disociativa, en lugar de depresión generalizada del SNC, a través de acciones antagonistas en el sitio fenciclidina (PCP) del RNMDA. La ketamina es una mezcla racémica de los isómeros R(-)-ketamina y S(+)-ketamina. No suele ejercer efectos depresores en los sistemas cardiovascular ni respiratorio, si bien presenta algunos de los efectos fisiológicos adversos habituales de otras fenciclidinas. El isómero S(+) posee una potencia analgésica entre tres y cuatro veces mayor, una eliminación y una recuperación mas rápida, y un numero mas bajo de efectos secundarios. Sin embargo, además de la analgesia, produce efectos psicótropos, afectación cognitiva, alteraciones de la memoria y una reducción del tiempo de reacción. El interés por la ketamina se ha renovado debido a sus efectos en la hiperalgesia y la tolerancia a opiáceos, su utilización en el dolor crónico, los posibles efectos neuropreotectores, la creciente popularidad de la anestesia i.v total y la disponibilidad de S(+)-ketamina en algunos paises.

Características Físico-Químicas

La ketamina posee un peso molecular de 238 kDa, es parcialmente hidrosoluble y forma una sal cristalina con una pka de 7,5. Esta molécula es de 5 a 10 veces mas liposoluble que el tiopental. La unión a proteínas se sitúa en un 12%. Su biodisponibilidad es del 93% tras la administración por vía parenteral y del 20% por vía oral como consecuencia de su elevado metabolismo de primer paso.

Farmacocinética

La ketamina sigue un modelo farmacocinético bicompartimental. Las Cp máximas se alcanzan al minuto de su administración intravenosa y a los 5 minutos de la inyección intramuscular. La distribución al compartimiento central se realiza rápidamente debido a su alta liposolubilidad (t1/2 a = 7-15 min.). La redistribución a tejidos menos vascularizados determina la finalización de su efecto anestésico. La distribución es extensa y determina un Vd en equilibrio estable de unos 3 1/kg. Su aclaramiento es alto (Cl = 18 ml/kg/min.), lo que indica una extracción hepática elevada (0,9). La vida media de eliminación (t1/2 B)es de 2-3 horas.

La biotransformación es compleja. La metabolización es hepática por dos vías: la metilación, por enzimas dependientes del sistema del citocromo P450, produciendo los metabolitos I (norketamina) y II (dehidronoketamina), y la hidroxilación de la ciclohexamina que da lugar a otros metabolitos (3,4,5,6,…). De los ocho metabolitos de la ketamina, la norketamina es el principal y tiene un 20-30% de la potencia analgésica de la ketamina. Un 4% de la ketamina se elimina por la orina sin metabolizar y el 17% en forma de derivados hidroxilados. La eliminación por las heces supone un 5%.

Gran cantidad de ketamina se detecta sin metabolizar al final de la anestesia, sospechando que la interacción con otros fármacos (barbitúricos, benzodiacepinas, inhalatorios) retrasa su metabolización. Parte del fármaco administrado queda en los tejidos y puede contribuir a su efecto acumulativo cuando se administran dosis repetidas o en infusión continua, pudiendo aparecer tolerancia en este caso. La insuficiencia renal y hepática no modifica significativamente la farmacocinética de la ketamina.

Uso clínico

La ketamina es el único agente inductor con propiedades analgésicas. Produce una anestesia disociativa (analgesia somática intensa con sueño superficial), caracterizada por un estado cataléptico del paciente, que permanece con parpados semiabiertos, pupilas dilatadas, reflejo corneal y pupilar conservados, nistagmos lento, hipertonía muscular y movimientos involuntarios sin relaciona con la estimulación quirúrgica. Con dosis de inducción intravenosa entre 1,5-3 mg/kg se consigue la hipnosis a los 30-60 segundos. Por vía intramuscular, con 4-8 mg/kg, el sueño se produce a los 3-4 minutos, con una biodisponibilidad del 93%. En niños se recomiendan dosis de 0,5 mg/kg por vía intravenosa, 2-3 mg/kg por vía intramuscular y 7-10 mg/kg por vía rectal, perdiendo la conciencia, en este caso, a los 9 minutos. La ketamina oral en dosis de 3-10 mg/kg tarda 20-45 minutos en producir sedación y tiene un importante primer paso hepático. Premédica con 5 mg/kg intranasales de ketamina es seguro y efectivo, sin interferir en la recuperación anestésica.

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La duración de una dosis única es de 10-15 minutos, aunque la recuperación completa se prolonga mas de 30 minutos. Las dosis de repetición serian de 0,3-0,4 mg/kg iv, aunque si se prefiere iniciar una infusión continua, la dosis de mantenimiento recomendada oscila entre 15-35 mg/kg/min. La pauta de infusión se iniciaría con 58 mg/kg/min, durante 30 minutos, disminuyendo después a 40 mg/kg/min, para reducirla a 15 mg/kg/min durante la ultima media hora de la intervención. La infusión se debe retirar 10-20 minutos antes del final. Existe gran variabilidad individual con los efectos de la ketamina, considerándose que las Cp eficaces están en 0,5 ng/ml. Cuando se utiliza la infusión, el despertar se produce a los 10-15 minutos, aunque persiste confusión durante 30-45 minutos.

A la dosis de inducción, el efecto analgésico puede iniciarse antes que el hipnótico y se prolonga durante 40-50 minutos tras el despertar, debido a la vida media de eliminación larga y a los propios metabolitos. A dosis subhipotecas (0,2-0,5 mg/kg/min) se consigue un buen efecto analgésico. La administración epidural con 0,5 mg/kg de ketamina en bupivacaina al 0,25%, o intratecal con 0,7-0,9 mg/kg produce excelente analgesia sin depresión respiratoria, aunque su reabsorción sistemática se traduce en un efecto sedante. Se debe administrar el fármaco sin su conservante, el clorobutanol, que puede producir lesiones medulares. La ketamina por vía intramuscular es el inductor de elección en anestesia veterinaria. Por vía nasal, incluso se esta utilizando como droga ilegal.

Efectos sobre el SNC

El efecto anestésico de la ketamina se debe a que antagoniza, de forma no competitiva, el receptor del NMDA, produciendo una disociación funcional electrofisiológica entre el tálamo y el sistema límbico. También interacciona con los receptores colinérgicos muscarínicos e inhibe la recaptación de las catecolaminas en las terminaciones simpáticas postganglionares. La analgesia se produce por su unión a los receptores opiáceos, fundamentalmente u. La unión a receptores se produce las reacciones disfóricas. En el EEG reduce la actividad de las ondas alfa, incrementando las beta, delta y neta. Disminuye la amplitud de los potenciales evocados cerebrales visuales y auditivos. El BIS aumenta por encima de 90 en pacientes sedados con midazolam a los que se les administra ketamina para dormirlos.

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La ketamina es un potente vasodilatador cerebral, aumentando el ESC un 60% en normocapnia, de forma independiente del aumento de la TA o de la PPC. El aumento de FSC y del consumo de oxigeno cerebral provoca una elevación de la PIC, que contraindica la utilización de la ketamina en los pacientes neuroquirúrgicos. No obstante, estudios recientes le atribuyen propiedades neurodegenerativas, aunque no se puede recomendar su utilización actualmente en este tipo de pacientes.

Efectos cardiovasculares

La administración intravenosa de 2 mg/kg de ketamina provoca efectos cardiovasculares similares a una estimulación simpática, con aumento de la TA, FC, GC, PAPA, RVS, RVP y el consumo de oxigeno miocárdico en un 20-40%, proporcionalmente a la dosis y con un efecto máximo a los 5-10 minutos, normalizándose en 20-30 minutos. Estos efectos se atenúan en administraciones repetidas. A nivel cardiaco ejerce un efecto depresor directo que queda enmascarado por la estimulación simpática. Este efecto depresor miocárdico puede ser importante cuando el sistema simpático no esta conservado, como en los pacientes sépticos, durante la anestesia con halotano o durante la anestesia epidural.

El flujo coronario tiende a aumentar de forma paralela al consumo de oxigeno miocárdico que en ocasiones puede llegar a incrementar del 100%. No parece estar indicado en pacientes con cardiopatía isquémica. Es rara la aparición de arritmias. Las RVP están aumentadas e incrementan la PAP y el trabajo del VD, lo que contraindica su utilización los pacientes con insuficiencia cardiaca derecha. En las cardiopatías congénitas no modifica significativamente el cortocircuito (»shunt»), por lo que se suele usar en los cateterismos de niños con cardiopatías congénitas con hipertensión pulmonar, cortocircuitos bidireccionales, ductus y arteria pulmonar hipoplásica. La inducción anestésica en prematuros se puede complicar con hipotensión debido a la inmadurez de su sistema cardiovascular, siendo mas segura la ketamina que otros inductores.

Efectos respiratorios

No tiene efecto depresor sobre la ventilacion y conserva la respuesta al CO2. Tras la induccion anestesica puede observarse una pequeña disminucion de la frecuencia respiratoria sin cambios en la PaCO2. La aparicion de apnea es infrecuente, peero puede ocurrir cuando se premedica con opiaceos o se administra muy rapido el farmaco. No inhibe la vasoconstriccion pulmonar hipoxica. La musculatura respiratoria no se altera y los reflejos de la via aerea superior estan conservados, aunque esto no evita el riesgo de aspiracion pulmonar.

La ketamina tiene efecto broncodilatador debido a su actividad simpaticomimética y, en menos grado, a su acción vagolitica y relajante del musculo liso. Aumenta la secreción lacrimal, salival y bronquial. Es aconsejable el uso de glicopirrolato en niños, para prevenir la obstrucción de la vía aérea o la posibilidad de laringoespasmo, ya que la atropina aumenta la incidencia de trastornos psíquicos al despertar.

Otros efectos

La ketamina es capaz de producir anestesia regional intravensoa con bloqueo simpatico, sensorial y motor, aunque al soltar el manguito de isquemia produce sedacion y tambien proporciona analgesia residual satisfactoria del miembro superior. Tambien se ha utilizado en el tratamiento medico priapismo.

Es el fármaco mas recomendado en cirugía de catástrofes, anestesia en situaciones de guerra o en las curas de los quemados. Aunque hay estudios que concluyen que con una dosis de 10 mg de ketamina como premeditación se consigue disminuir el consumo de opiáceos en el postoperatorio (analgesia anticipada), estudios mas recientes no han sido capaces de demostrarlo. También se ha utilizado en el tratamiento del dolor intenso del miembro fantasma.

Efectos secundarios

1. Trastornos psíquicos. Tras la administración de ketamina pueden aparecer ilusiones visuales o auditivas, sensación de flotación, experiencias disociativas, alteración de la imagen corporal, cambios en el estado de animo y delirio en el 5-30% de los pacientes. Suelen iniciarse en las primeras horas del postoperatorio y persistir, siendo la causa de algunas psicosis postanestesicas. Entre los factores que predisponen su aparición destacan: pacientes no premeditados, mujeres, mayores de 16 años, dosis superiores a 2 mg/kg, cirugía de corta duración y utilización de ketamina como agente único. Un ambiente ruidoso en el postoperatorio los favorece. La utilización de midazolam como premeditación disminuye su frecuencia e intensidad y, en cambio, con el droperidol aumenta.
2. Sobre la PIC. Aumenta la PIC, estando contraindicada en cirugía oftalmológica.
3. Gastrointestinales. La incidencia de nauseas y vómitos es inferior al 10%.
4. Dolor a la inyección. No es irritante por vía parental, solo por vía epidural y debido a su solvente.
5. Porfiria. Parece que incrementa los niveles de la ALA sintetasa en animales. Estaría contraindicada.
6. Interacciones. Potencia el bloqueo neuromuscular, prolongando la acción de la tubocuranina, pancuronio, succinilcolina, vecuronio y atracurio.

Conclusiones

La ketamina es un inductor anestésico que aporta ventajas, por la facilidad de administración por cualquier vía, seguridad, ya que no produce apnea, capacidad analgésica y utilidad en situaciones de emergencia extrahospitalaria. Todo ello esta condicionado por la eventual aparición de trastornos psicóticos postanestesicas.