Barbitúricos

Historia

Los barbitúricos se descubrieron a principios del siglo XX. El primer barbitúrico utilizado para inducir la perdida de conocimiento en la circulación brazo-cerebro fue el hexobarbital. El tiopental se erigió en el fármaco de elección en la clínica debido a su acción rápida de breve duración en ausencia de los efectos excitantes asociados a hexobarbital tras su introducción clínica en 1934 por parte de Waters y Lundy. A pesar de las criticas que recibieron a raíz de numerosos fallecimientos durante el ataque de Pearl Harbor en el que fueron descritos como »la causa de un numero mayor de muertes de soldados en Pearl Harbor que las bombas del enemigo», los barbitúricos continuaron usándose de manera frecuente en la practica clínica. A lo largo de las décadas posteriores se sintetizaron muchos otros derivados, aunque ninguno de ellos ha disfrutado del éxito clínico y la popularidad de tiopental.

Barbituricos

Los barbitúricos lo componen un numeroso grupo farmacológico que tienen en común el ser depresores del sistema nervioso central y el poseer una estructura química básica, el acido barbitúrico. Tradicionalmente se han dividido en tres grandes grupos segun la duración de sus efectos clínicos:

1. Barbitúricos de acción prolongada cuyo prototipo es el fenobarbital (Luminal), utilizados principalmente como anticonvulsivantes.
2. Barbitúricos de acción intermedia como el pentobarbital (Nembutal), indicados como sedantes e hipnóticos.
3. Barbitúricos de acción ultracorta como el metohexital y el tiopental, que son los utilizados en anestesiología como inductores de la anestesia general.
4. Los primeros barbitúricos empleados en anestesia fueron el somnífero (Bardet, 1921), pernoston (Bumm, 1927), amital (Zefras, 1929), pentobarbital (Lundy, 1931), pero el gran impulso se dio con la utilización por Lundy y Waters del tiopental en 1934. Con posterioridad se utilizo el metohexital (Stoeltig, 1957).

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Mecanismos de acción

Los barbitúricos deprimen el sistema activador reticular en el tallo encefálico, que controla múltiples funciones vitales, entre ellas la conciencia. En concentraciones clínicas, los barbitúricos tienen mayor efecto en las sinapsis nerviosas que en los axones Se cree que su principal mecanismo de acción ocurre a través de la unión con el receptor tipo A para acido y-aminobutírico (GABA). Los barbitúricos potencian la acción del GABA al aumentar la duración de la abertura de un conducto iónico especifico par el cloro.

Relaciones entre estructura y actividad

Los barbitúricos provienen del acido barbitúrico. La sustitución del carbono C, determina la potencial hipotónica y la actividad anticonvulsiva. Una cadena ramificada larga le confiere mas potencia que una cadena recta y corta. De igual manera, el grupo fenilo del fenobarbital es anticonvulsivo, pero no el grupo metilo del metohexital. La justician del oxigeno en C2 (oxibarbituricos) con un átomo de azufre (tiobarbituricos) incrementa la solubilidad en lípidos. Como resultado, el tiopental y tiamilal tienen mayor potencia, inicio de acción mas rápido y menor duración del efecto (después de una sola »dosis para dormir») que el pentobarbital. Las sales sódicas de los barbitúricos son hidrosolubles, pero muy alcalinas (el pH del tiopental al 2.5% > 10) y relativamente inestables (vida de anaquel de 2 semanas para la solución de tiopental al 2.5%). Las concentraciones mayores a las recomendadas implican una incidencia inaceptable de dolor con la inyección y trombosis venosa.

Propiedades fisicoquímicas fundamentales

Los barbitúricos derivan del acido barbitúrico, compuesto cíclico obtenido de la combinación de acido malonico y urea. Modificaciones sobre esta estructura central confieren diversas propiedades farmacológicas Por ejemplo, el tamaño de las cadenas laterales ligadas al carbono 5 se asocia a la potencia sedante e hipnótica, y la presencia de un grupo fenol confiere propiedades anticonvulsivantes (fenobarbital); la sustitución del oxigeno del carbono 2 por azufre acorta la duración de la acción hipnoticosedante (diferencias entre pentobarbital y tiopental); la metilación del nitrógeno en posición 3 se asocia a una corta duración de acción y a la aparición de fenómenos excitatorios (metohexital). Los barbitúricos anestésicos son estereoisómeros respecto al carbono en posición 5, siendo la forma levógira mas potente que la dextrógira (dos veces en el caso del tiopental), aunque las formas comerciales son mezclas racémicas.

Los barbitúricos son ácidos débiles. Así, el tiopental tiene un pKa de 7,6 y a pH fisiológico un 60% se encuentran en forma no ionizada y, por lo tanto, farmacológicamente activa. El tiopental se presenta comercialmente como un polvo higroscópico amarillo y de olor azufrado y en forma de la sódica (bicarbonato sódico) soluble en agua o en solución salina fisiológica. La solución utilizada para su aplicación sea fuertemente alcalina (pH superior a 10,5 en una solución al 2,5%) y se mantiene estable durante 15 días en ambiente refrigerado. La mezcla no es estable en soluciones alcalinas como la Ringer Lactada. Se recomienda utilizar concentraciones del 2,5% en adultos y del 1% en pediatría. El tiopental presenta incompatibilidad llamativa la precipitación de la mezcla con relajantes neuromusculares. El tiopental y el metohexital son muy liposolubles y se fijan en mas del 75% a la seroalbumina.

Farmacocinética

Tras la inyección intravenosa de una dosis anestésica de tiopental; los efectos clínicos se inician aproximadamente en el tiempo de circulación brazo-cerebro (10-15 segundos) y son máximos a los 30-60 segundos. A partir de ese momento los efectos disminuyen y la recuperación de la conciencia suele producirse en 5-10 minutos. El cese de los efectos anestésicos tras una dosis única no se debe sustancialmente a la metabolización del fármaco administrado sino a su distribución desde el sistema nervios central y órganos altamente irrigados hasta los músculos, donde la máxima acumulación se produce a los 30 minutos, y posteriormente a los tejidos grasos en los que la máxima acumulación se da a los 120 minutos.

La metabolización del tiopental es relativamente lenta (cada hora se metaboliza entra el 10 y el 20% de la dosis administrada) y se realiza en el hígado, principalmente por oxidación de la cadena del carbono 5 y formación de metabolitos inactivos y en menor cuantía (2-3%) por desulfuración del carbono 2 y formación de pentobarbital. Esta ultima ración puede tener transcendencia clínica (enlentecimiento de la recuperación) si se administran dosis altas y prolongadas. El metabolismo del tiopental es poco dependiente del flujo sanguíneo hepático (índice de extracción hepático del 0,1 al 0,2). A diferencia del pento o fenobarbital, la eliminación renal de tiopental no metabolizado es irrelevante.

La evolución temporal de las concentraciones plasmáticas de tiopental tras un bolo intravenoso tiene una forma trieponencial con una fase de disminución rápida (fase de distribución rápida), seguida de una de descenso mas lento (fase de distribución lenta) y, finalmente, de una fase de eliminación.

La semivida de eliminación del metohexital es dos o tres veces menor que la del tiopental debido a su mayor aclaramiento plasmático. El aclaramiento plasmático del tiopental depende de la concentración plasmática, pero en caso de concentraciones elevadas (alrededor de 50 ug/ml) y mantenidas, su eliminación sigue una cinética de Michaelis-Menten de orden cero. La reducción en un 50% de las concentraciones plasmáticas (»context-sensitive half-times») se prolonga con la duración de su administración intravenosa. Todos estos motivos justifican la no utilización de tiopental en perfusión continua con fines anestésicos.

El aclaramiento plasmático de tiopental es mayor en los niños que en los adultos, y la semivida de eliminación mas prolongada en obesos y embarazadas., posiblemente por estar aumentado su volumen de distribución. A excepción de la fracción ligada a las proteínas, la farmacocinética del tiopental no se altera sustancialmente en la cirrosis hepática o insuficiencia renal.

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Efectos farmacológicos

A las dosis habituales, los barbitúricos tienen pocos efectos nerviosos periféricos y muy poca interacción con los relajantes musculares.

Los efectos sobre el sistema nervioso central (SNC) son dependientes de las dosis y pueden correlacionarse con las concentraciones plasmáticas. A pequeñas dosis (1-2 mg/kg) el tiopental tiene efectos sedantes y anticonvulsivantes, mientras que a dosis de 3 a 7 mg/kg se manifiestan los efectos hipnóticos y anestésicos. Las concentración plasmáticas de alrededor de 20 ug/ml se asocian a un índice biespectral de 40-60, el trazado electroencefalográfico de »burst supression» aparece a una concentración alrededor de 40 ug/ml y la ausencia de actividad eléctrica cerebral a concentraciones superiores a 50 ug/ml. Los potenciales evocados se afectan en relaciona a la dosis (aumento de latencia y reducción de la amplitud) y pueden ser detectados aun en el caso de EEG plano.

El tiopental carece de efectos analgésicos, y a dosis bajas puede producir fenómenos de excitabilidad en presencia de dolor (efecto antinalgesico o hiperalgesico).

La depresión del SNC se asocia a la disminución del consumo de oxigeno cerebral, del flujo sanguíneo (por vasoconstricción de las arterias cerebrales) y de la presión intracraneal (PIC). Estos efectos son máximos cuando se produce un EEG isoeléctrico.

Los efectos depresores neurológicos de los barbitúricos se atribuyen a su acción sobre los receptores GABA y acetilcolina.

La posible acción protectora de los barbitúricos frente a la isquemia cerebral y otras lesiones se atribuye además de a los mecanismos antes mencionados, a sus efectos antioxidantes, a la prevención del inicio y acción de los radicales libres de oxigeno y a la inhibición de la activación de los receptores glutaminérgicos.

Efectos cardiovasculares

Las dosis anestésicas de barbitúricos son bien toleradas por los pacientes en buen estado general. Estos fármacos tienen una acción inotrópica negativa directa y un efecto vasodilatador que tiende a reducir el retorno venoso. En pacientes sanos, la inducción anestésica con tiopental produce un a ligera hipotensión arterial y una disminución del gasto cardiaco de alrededor del 25% del basal, con taquicardia compensadora y una ligera elevación de las resistencias vasculares sistemas ticas. En pacientes con mal estado general, y especialmente en caso de hipovolemia, las alteraciones hemodinámicas pueden ser graves y en el caso de utilizar barbitúricos se recomienda la inyección intravenosa lenta de pequeñas dosis. Cuando se usan barbitúricos con fines de protección cerebral se aconseja la normovolemia, y frecuentemente es necesario el uso de fármacos vasoactivos para mantener la estabilidad hemodinámica.

A dosis habituales los barbitúricos no son arritmógenos ni sensibilizan a la acción arritmógena de las catecolaminas.

Efectos respiratorios

Los barbitúricos son depresores respiratorios centrales. A dosis anestésicas suelen producir hipoventilación por reducción del volumen circulante y, generalmente, apnea transitoria que obliga a la asistencia respiratoria. aunque el volumen ;minuto se recupera en pocos minutos, la respuesta respiratoria a la hipoxia o hipercapnia se recupera mas tardíamente. Excepto a dosis elevadas, los reflejos de las vías aéreas suelen mantenerse activos y reaccionar con tos o broncoconstricción ante estímulos mecánicos. Algunos autores describen experimentalmente un efecto broncoconstrictor de los tiobarbituricos.

Los barbitúricos producen poca sialorrea.

Efectos hepáticos y renales

El tiopental y metohexital atraviesan con facilidad la barrera placentaria. Aunque la semivida plasmática fetal del tiopental es elevada no se observan efectos depresores prolongados tras una dosis materna única. A las dosis usuales, los efectos sobre el tono del útero grávido son mínimas, no induce al parto prematuro y no tiene propiedades teratogénicas.

Efectos gastrointestinales

La anestesia con barbitúricos produce una disminución transitoria de la motilidad gastrointestinal. La anestesia con tiopental es poco emetizante.

Efectos neuroendocrinos y metabólicos

La anestesia con barbitúricos apenas modifica la liberación de las hormonas del estrés quirúrgico (catecolaminas, ADH, corticoides, etc.) y suele asociarse a una ligera hiperglucemia. Produce disminución del metabolismo basal y tendencia a la hipotermia.

Liberación de histamina. Reacciones alérgicas

El tiopental tiene una capacidad de liberación de histamina superior al metohexital, aunque la incidencia de reacciones anafilácticas graves es muy baja (se estima 1/30.000). Ocasionalmente se observa una erupción urticariforma de distribución cervicofacial de escasa trascendencia clínica.

Barbitúricos y porfiria

La anestesia barbitúrica puede desencadenar una crisis aguda de porfiria.

Efectos oculares

La anestesia con barbitúricos reduce significativamente la presión intraocular.

Toxicidad local

El tiopental tiene una excelente tolerancia venosa local, y el dolor (2%) y trombosis venosas (5%) es inferior al del metohexital y otros anestésicos intravenosos. Sin embargo, la inyección extravenaos es muy irritante por la alcalinidad de la solución y puede provocar desde una simple inflamación local a necrosis. La inyección intraarterial de tiopental es una complicación grave que puede comprometer la permeabilidad de la arteria y la irrigación del miembro afectado. Se produce un dolor intenso con palidez extrema seguida de cianosis, pudiendo provocar necrosis y lesiones neurológicas. El cuadro se atribuye a la formación de precipitados cristalinos, agregación plaquetaria y liberación de noradrenalina con vasoconstricción y obstrucción mecánica arterial. El tratamiento se basa en la interrupción inmediata de la inyección y en la administración, a ser posible por la misma vía de anestésicos locales como lidocaína, vasodilatadores como papaverina, anticoagulación sistémica o bloqueo anestésico de la región.

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Aplicaciones clínicas

Inducción anestésica

El tiopental ha sido durante mucho tiempo el fármaco patrón y el mas utilizado para la inducción anestésica intravenosa por su fiabilidad y tolerancia, escasas complicaciones, fugacidad de efectos y bajo coste. Actualmente esta incluido en la lista de medicamentos esenciales de la OMS (1999) y en algunos paises, como el Reino Unido, es el fármaco mas usado para la inducción anestésica de secuencia rápida. El metohexital nunca se ha utilizado en España, ya aunque tiene una duración de acción inferior al tiopental su uso esta limitado por su peor tolerancia local y por la alta frecuencia de fenómenos neurológicos excitatorios (hipo, mioclonías y otros movimientos musculares).

La dosis anestésica de tiopental oscila entre 3 y 7 mg/kg, y en pacientes sanos suele inyectarse por vía intravenosa en 10-15 segundos. En pacientes en mal estado general se recomienda reducir la dosis en un 25-50% y administrarla en bolos lentos hasta conseguir el efecto deseado. El metohexital es unas tres veces mas potente y su dosis anestésica oscila entre 1,5 y 2,5 mg/kg.

La dosis anestésica de tiopental se correlaciona con el peso de los pacientes y el gasto cardiaco e inversamente con la edad y el estado físico. En caso de hipoalbuminemia (desnutrición, hepatopatías crónicas, insuficiencia renal) suelen requerirse dosis inferiores por aumentar la fracción libre plasmática. en mujeres y en pacientes obesos, la dosis debe calcularse segun la masa magra para evitar la sobredosificación.

Por ser ácidos débiles, la fracción no ionizada (farmacológicamente activa) aumenta en la acidosis y disminuye en la alcalosis, por lo que el efecto del fármaco aumentara en la primera situación y disminuirá en la segunda.

La dosis y tipo de premeditación puede modificar las dosis de inducción. La administración de otros hipnóticos como el midazolam (conducción), neurolépticos, alfa2-adrenergicos y especialmente opiáceos, reducen la dosificación.

Dado que los barbitúricos carecen de efectos analgésicos mantienen relativamente los reflejos de las vías aéreas, la inducción anestésica (especialmente con intubación traqueal) debe acompañarse de opiáceos, anestésicos inhalatorios o relajantes musculares.

La dosis anestésica de tiopental suele estar aumentada en el alcoholismo crónico y puede reducirse en caso de intoxicación aguda con alcohol u otras drogas depresoras del SNC.

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Sedación

Algunos barbitúricos como el pentobarbital se han usado como premeditación por vía rectal en pediatría. Pequeñas dosis de tiopental (50-100 mg en bolos iv) pueden usarse para sedación intraoperatoria, aunque para este fin hay mejores opciones (midazolam, Propofol).

Convulsiones

El tiopental a pequeñas dosis intravenosas (1-2 mg/kg) tiene un potente y rápido efecto anticonvulsivante que ha sido utilizado eficazmente en el tratamiento de las convulsiones provocadas por la intoxicación por anestésicos locales y en caso de convulsiones refractarias que requieren anestesia general para su control. En el tratamiento de base de la epilepsia se utilizan barbitúricos de acción prolongada como el fenobarbital.

Protección cerebral

El tiopental y otros barbitúricos no son eficaces para mejorar la recuperación neurológica tras el paro cardiaco (isquemia cerebral global), aunque en este contexto pueden ser de utilidad para el tratamiento de las convulsiones. Son discutibles sus efectos de protección neurológicas en caso de isquemia cerebral focal y transitoria como en cirugía cardiaca o carotidea.

En traumatismos craneoencefálicos graves que cursan con hipertensión intracraneal refractora a otros tratamientos, los barbitúricos (pentobarbital, tiopental) pueden utilizarse a dosis altas (»burst supression» o EEG isoeléctrico) aun a costa de la inestabilidad hemodinámica (necesidad de fármacos vasoactivos) y respiratoria (ventilación mecánica).

Contraindicaciones

Los barbitúricos anestésicos son fármacos seguros, exceptuando sus contraindicaciones relativas relacionadas con el estado general de los pacientes. Las únicas contraindicaciones formales son la alergia demostrada y la porfiria aguda intermitente o variegada.